5-Fluorouracil (5-FU)-haltige Arzneimittel werden häufig als Zytostatika bei system. Tumortherapie eingesetzt. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) kontrolliert mit 80-85% maßgeblich den Abbau von 5-FU und der Prodrugs Capecitabin und Tegafur. Bei 9-10% der europäischen Bevölkerung sind Variantenim DPD-Gen (DPYD) nachweisbar, die mit verminderter Enzym-Aktivität assoziiert sind. Patienten mit genet. bedingtem DPD-Mangel können 5-FU-Arzneien schlecht oder gar nicht metabolisieren, weshalb ca. 30% aller schweren Toxizitätsreaktionen auf einen DPD-Mangel zurückzuführen sind. Daher ist seit 2020 die genet. Testung eines DPD-Mangels vor einer geplanten Chemotherapie GKV-Leistung. Der von uns eingeführte CE-IVD-
Test für das DPD-Gen (real-time PCR mit Schmelzkurven-Analyse) erweitert die Analyse des genet. bedingten DPD-Mangels, weil damit neben den vier häufigsten und klinisch bedeutsamsten DPYD-Varianten zudem die Detektion weiterer Varianten (s. Tab.) möglich ist. Die Ergebnisse dieser genet. Analyse sind die Basis einer spezifizierten Empfehlung zur 5-FU-Therapie (s. a.
DGHO, CPIC, EMAI). Tumorpatienten mit vollständigem DPD-Mangel dürfen demzufolge nicht mit 5-FU, Capecitabin und Tegafur systemisch behandelt werden. Bei partiellem DPD-Mangel sollte eine mind. 50% reduzierte Anfangsdosis eingesetzt werden. Die Dosierung kann nachfolgend erhöht werden, wenn keine schwerwiegende Toxizität beobachtet wird.
| nachweisbare DPYD-Varianten [dpSNP ID], Allelbezeichnung |
DPD-Enzym Aktivität |
Allelfrequenz (Kaukasier) |
Toxizität (rel. Risiko) |
Empfehlung für 5-FU-Therapie |
| *2A [rs3918290] | 0% | 0,006 | 2,9 | alternative Therapeutika |
| *13 [rs55886062] | 0% | 0,001 | 4,4 | alternative Therapeutika |
| rs67376798 | 50% | 0,007 | 3,0 | alternative Therapeutika |
| Haplotyp B3 [rs75017182, rs56038477] |
50% | 0,022 | 1,6 | reduzierte 5-FU-Dosis |
| heterozygote, andere Varianten (Nachbarschaft) |
n.b. | n.b. | ? | reduzierte 5-FU-Dosis |
| Homozygot mutiert, andere Varianten (Nachbarschaft) oder 2 unterschiedlich mutierte Allele |
n.b. | n.b. | ? | alternative Therapeutika |
(Hinweis: Vor Therapiebeginn schwerer Pilzinfektionen mit Flucytosin ist kein Test gefordert, um die Behandlung nicht zu verzögern. Bei bekanntem DPD-Mangel darf jedoch kein Flucytosin angewendet werden.)
Anforderung: DPYD-Genotypisierung
Material: EDTA-Blut, plus Gendiagnostik-Einverständniserklärung des Patienten
Genetisch bedingter DPD-Mangel als Ursache einer 5-FU-Toxizität
Um mögliche schwere Toxizitäten einer 5-FU-Therapie durch einen genetisch bedingten DPD-Enzymmangel abzuschätzen, sollte dies vor Therapiebeginn einmalig untersucht werden. Damit kann das individuelle Risiko für eine Toxizität für ca. 30% aller Fälle ausgeschlossen werden.